Рис. 1. Рисунок, иллюстрирующий основной вывод обеих обсуждаемых работ: во время сна происходит ослабление синапсов. Слева — схематическое изображение нейрона (Dendrite — дендрит, Nucleus — основа, Cell body — тело нейрона, Synapse — синапс, Axon — аксон). Справа — синапс после бодрствования (Awake) и после сна (Asleep). Во пора сна сокращается площадь контакта аксонной терминали (Axon terminal) с дендритным шипиком (Spine), а также число глутаматных рецепторов на постсинаптической мембране. Рисунок из синопсиса к обсуждаемым статьям в Science (L. Acsády, K. D. Harris. Synaptic scaling in sleep).
Сообразно «гипотезе синаптического гомеостаза», сон необходим животным, потому что усвоение новоиспеченного опыта во время бодрствования происходит в основном за счет усиления, а не ослабления синаптической проводимости. Всеобщей нарастание проводимости снижает работоспособность нервной системы, какая поэтому должна регулярно переходить в режим «офлайн», отключаясь от внешних сигналов. Это позволяет избирательно обессилить перевозбужденные синапсы, аккуратно отделяя при этом важную информацию от неважной. Двум исследовательским коллективам из США удалось получить новоиспеченные независимые подтверждения этой гипотезы. Одна работа основана на трехмерной электронной микроскопии и ровном измерении синапсов, другая — на сравнении количества рецепторов и иных белков в синапсах до и после сна. Оказалось, что у мышей во сне достоверно уменьшается и размер синапсов, и число рецепторов, ответственных за прием возбуждающих сигналов.
Вопрос о том, отчего животным необходим сон, до сих пор не решен окончательно, несмотря на обилие фактов и гипотез (см. ссылки в крышке новости). По-видимому, должна быть какая-то общая значительная причина, по которой самые разные животные — от нематод и насекомых до ящериц и людей — должны регулярно вливаться в заторможенное, уязвимое состояние, почти полностью отключаясь от всех сигналов, приходящих из внешнего вселенной.
Красивое объяснение предлагает «гипотеза синаптического гомеостаза», впервые сформулированная возле 15 лет назад нейробиологами из Висконсинского университета в Мэдисоне (см.: G. Tononi, C. Cirelli, 2014. Sleep and the Price of Plasticity: From Synaptic and Cellular Homeostasis to Memory Consolidation and Integration). «Элементы» уже повествовали об этой гипотезе и ее эмпирических подтверждениях, полученных на дрозофиле, в новинки Во время сна количество синапсов в мозге уменьшается («Элементы», 06.07.2011).
Суть идеи в том, что во пора бодрствования животное постоянно усваивает новый опыт, а это сопряжено с ростом синаптической проводимости (см. Синаптическая пластичность). Как правило, чтобы что-то запомнить желая бы ненадолго, необходимо усилить проводимость определенных синапсов: этот принцип возлежит в основе памяти и обучения (см.: Нейроны соревнуются за право участия в формировании рефлексов, «Элементы», 26.04.2007). В итоге общий уровень синаптической проводимости в мозге неуклонно нарастает в течение итого времени, пока животное бодрствует и активно воспринимает внешние сигналы. Четко, что это не может продолжаться до бесконечности. Разбухшие синапсы и перевозбужденные нейроны будут потреблять всё вяще энергии, а способность нервной системы к дальнейшему обучению будет снижаться.
Соответственно, сон необходим для того, чтобы вернуть нервозную систему в рабочее состояние, снизив общий уровень синаптической проводимости. Заодно можно изолировать в накопленном за день опыте главное от второстепенного, избирательно обессилив одни синапсы и сохранив (или даже усилив) некоторые иные. Этот гипотетический процесс называют «умным забыванием» (smart forgetting) (о консолидации памяти во сне рассказано в новинках Во время фазы медленного сна активно закрепляются новые познания, «Элементы», 21.03.2007; Мозг во сне «проигрывает» дневные события с семикратным ускорением, «Элементы», 19.11.2007).
По сути дела, гипотеза синаптического гомеостаза предполагает, что надобность во сне — это следствие неустранимого конструктивного дефекта нервной системы звериных! Нервная система не может долго обрабатывать входящую информацию, не «перегреваясь», потому что усвоение новоиспеченной информации идет в основном за счет потенциации (усиления) имеющихся синапсов и появления новоиспеченных, а не их депрессии (ослабления) или уничтожения.
В двух статьях, опубликованных в свежем выпуске журнала Science, приводятся новоиспеченные весьма убедительные подтверждения гипотезы синаптического гомеостаза.
В первом изысканье (de Vivo et al., 2017), выполненном нейробиологами из Висконсинского университета (в том числе авторами гипотезы), при поддержки трехмерной электронной микроскопии (см. Serial block-face scanning electron microscopy) удалось напрямую сопоставить размеры синапсов в мозге мышей до и после сна.
Размер синапса будет строго коррелирует с его проводимостью. Поэтому гипотеза предсказывает, что во пора сна синапсы в целом должны уменьшаться. Уменьшение, однако, надлежит быть избирательным: важные впечатления должны как-то отделяться от неважных и запоминаться надолго.
Исследователи сравнивали нейроны моторной и соматосенсорной коры у неплохо выспавшихся и у долго не спавших мышей, причем последние делились на две группы: первые не почивали по собственной инициативе, потому что время суток было неподходящее (ночное, ведь мыши деятельны по ночам), а вторым не давали спать днем, развлекая новоиспеченными предметами обстановки.
На основе послойных электронных микрофотографий бывальщины получены трехмерные модели дендритов со всеми их шипиками и синапсами (рис. 2). В всеобщей сложности было реконструировано 6920 синапсов 12 мышей (по 4 мыши из любой группы), причем все исследованные образцы мозговой ткани выходили из одних и тех же двух крохотных участков коры. В качестве меры синаптической проводимости использовалась площадь контакта дендритного шипика с аксонной терминалью (ASI, axon-spine interface). Популярно, что этот показатель довольно точно отражает силу синапса.
Рис. 2. Объемные реконструкции дендритов и синапсов, полученные при поддержки трехмерной электронной микроскопии. Слева вверху показаны участки моторной и соматосенсорной коры, из второго слоя каких брались образцы мозговой ткани. C — реконструкция четырех дендритов с шипиками в изученном образчике, D — другие примеры трехмерных реконструкций дендритов, E — пример двумерного снимка, на каком видна часть дендритного шипика (выделена желтым) и доля аксонной терминали (выделена зеленым) с синаптическими пузырьками, в каких содержится нейромедиатор; поверхность контакта выделена красным. Из массы таких послойных фотографий делаются трехмерные модели нейронов. F — реконструкция синапса. dendrite — дендрит, axon — аксон, spine head — головка дендритного шипика, ASI (axon-spine interface) — поверхность контакта шипика с аксонной терминалью; по размеру ASI можно судить о силе синапса. Изображение из обсуждаемой статьи de Vivo et al., 2017
Очутилось, что сон сокращает ASI в среднем на 18–19% по сравнению с бодрствованием (как добровольным, так и вырванным). При этом диаметр дендритов остается прежним: это значит, дело не в всеобщем сжатии нейронов а именно в уменьшении синапсов. Таким манером, подтвердилось первое предсказание гипотезы синаптического гомеостаза: синапсы подлинно уменьшаются во сне.
Статистический анализ полученных данных подтвердил и второе пророчество — об избирательности уменьшения синапсов. Пропорциональному уменьшению подвергается большинство синапсов, но не все. При этом вероятность того, что синапс будет обессилен во сне, связана обратной зависимостью с размером синапса. Наибольшие шансы остаться неуменьшенными имеют 20% самых вящих синапсов. Возможно, в этих синапсах закодирована важная информация и самые мощные впечатления, которые не стоит забывать. Кроме того, авторы приметили, что уменьшение синапсов во сне сильнее выражено у дендритов с редко размещёнными шипиками по сравнению с дендритами, на которых шипиков больше. Еще одна закономерность заключается в том, что пропорциональному уменьшению чаще подвергаются синапсы, в которых немало эндосом.
Расчеты, основанные на другом косвенном показателе мочи синапса — объеме головки дендритного шипика, — совпали с итогами, полученными на основе показателя ASI. Головки шипиков тоже уменьшаются во сне.
Второе изыскание (G. H. Diering et al., 2017), проведенное нейробиологами и биохимиками из Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе, тоже проводилось на выспавшихся и невыспавшихся мышах и тоже в всеобщем и целом подтвердило гипотезу синаптического гомеостаза, хотя основано оно было не на трехмерной электронной микроскопии, а на протеомике.
Исследователи выделили (см.: Cell fractionation) из переднего мозга мышей фракцию постсинаптических уплотнений (Postsynaptic density, PSD) — белковых комплексов, связанных с постсинаптическими мембранами, — и сопоставили количество разных белков в PSD до и после сна.
Оказалось, что во время сна в постсинаптических уплотнениях достоверно снижается содержание линии ключевых белков, связанных с быстрой передачей нервных импульсов при поддержки главного возбуждающего нейромедиатора головного мозга — глутамата. В частности, уменьшается число белков GRIA1 и GRIA2, которые являются субъединицами (составными долями) ионотропных глутаматных рецепторов. Уменьшение количества этих рецепторов в PSD снижает чувствительность постсинаптической мембраны к глутамату, то кушать непосредственно ведет к ослаблению синапса.
К таким же выводам повергли прямые наблюдения при помощи двухфотонного микроскопа за нейронами живых трансгенных мышей, у каких белок GRIA1 был помечен флуоресцентной меткой. Наблюдения подтвердили, что во пора сна количество GRIA1 в синапсах снижается.
Как и в первом исследовании, ослабление синапсов во сне очутилось избирательным. Авторы отметили более сильное снижение GRIA1 в тех синапсах, где во пора бодрствования этого белка было больше. То есть, в отличие от первого изыскания, которое показало избирательное ослабление слабых синапсов, второе изыскание вроде бы показало избирательное ослабление сильных синапсов. В чем вина этого расхождения, является ли оно следствием ошибки или демонстрирует различные грани сложного процесса перестройки синапсов во сне — покажут дальнейшие изыскания.
Дополнительные эксперименты позволили частично расшифровать молекулярный механизм, ответственный за ослабление синапсов во пора сна. Выяснилось, что ключевую роль в этом играет белок Homer1a (куцый сплайс-вариант белка Homer1), который во время сна поступает в дендритные шипики. Homer1a разрушает связь между белками mGluR и IP3R, что сквозь ряд промежуточных шагов приводит к уменьшению количества ионотропных глутаматных рецепторов на постсинаптической мембране. Уже было популярно, что Homer1a участвует в гомеостатическом снижении чувствительности постсинаптических мембран, на какие приходит слишком много возбуждающих сигналов. Теперь сделалось ясно, что этот механизм участвует также и в ослаблении перевозбужденных синапсов во пора сна.
В заключительной серии экспериментов авторы показали, что поступление белка Homer1a в дендритные шипики контролируется нейромодуляторами норадреналином и аденозином. Во пора бодрствования в мозге повышен уровень норадреналина, что препятствует поступлению Homer1a в синапсы, желая матричная РНК этого белка активно производится в работающих нейронах. Повышение степени аденозина соотносится с сонливостью и способствует транспорту белка Homer1a, накопившегося в деятельно работающих нейронах во время бодрствования, в дендритные шипики.
Таким манером, оба исследования убедительно подтвердили гипотезу синаптического гомеостаза. Судя по всему, во пора сна действительно происходит глобальное снижение уровня синаптической проводимости в мозге. Оба изыскания показали, что ослабление синапсов имеет избирательный характер. Очевидно, что эта избирательность должна быть как-то связана с консолидацией памяти и с филиалом важного от второстепенного, то есть с ростом отношения сигнала к гулу (Signal-to-noise ratio). Очевидно также, что имеющихся данных пока недостаточно, чтобы постигнуть, как устроена и чем регулируется эта избирательность.
Прочитайте по теме ещё:
Ученые разобрались, как мозг сортирует информацию во время сна 
Биологи: скоро глобальное потепление поставит белых медведей под угрозу вымирания 
Макс Борн: создатель квантовой механики, презиравший космические исследования 
СМИ: родители «пьяного» мальчика попросили провести эксгумацию независимых экспертов 
